Cette étude de biologistes et généticiens de l’Université de Nagoya (Japon) permet d’avancer dans la compréhension du fonctionnement des rythmes circadiens dans l'horloge centrale des mammifères, avec l’objectif de pouvoir de parvenir à leur régulation. Ces travaux, publiés dans la revue Science Advances, éclairent notamment le rôle clé de certains réseaux de neurones dans cette régulation circadienne, par l'intermédiaire d'une molécule intracellulaire appelée adénosine monophosphate cyclique (cAMP) et d’autres cibles, indépendantes des gènes, mieux connus, de l'horloge.
Les rythmes circadiens sont des cycles internes d'environ 24 heures qui régulent les différents processus biologiques, tels que le sommeil et l'éveil. En décryptant mieux leur fonctionnement et leur régulation, l’équipe japonaise ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les troubles du sommeil et d'autres problèmes de santé chroniques caractérisés par la perturbation de l’horloge.
Une horloge, mais où ?
Chaque cellule contient une horloge biologique qui régule le cycle de ses rythmes circadiens. Chez les mammifères, un groupe de neurones qui forment une structure appelée noyau suprachiasmatique (SCN) constitue le siège de l’horloge maîtresse. Située dans l'hypothalamus, l’horloge maîtresse synchronise les horloges des tissus et organes périphériques. Les rythmes circadiens sont régulés par le mécanisme de transcription et de traduction des gènes de l'horloge, qui codent pour les protéines qui régulent les cycles quotidiens.
Des « seconds messagers » (second messengers) ont néanmoins déjà été impliqués, également, dans cette régulation, par de précédentes recherches. Il s’agit de molécules comme l'AMPc et les ions calcium, qui, dans le SCN, participent aussi à cette régulation. Les seconds messagers sont des molécules qui existent dans une cellule et interviennent dans l'activité cellulaire en relayant un signal provenant de molécules extracellulaires. Le rôle de ces molécules reste mal compris, explique l’auteur principal, le Dr Daisuke Ono :
« Parmi les seconds messagers, l'AMPc est connu comme une molécule particulièrement importante pour l’accomplissement de nombreuses fonctions biologiques. Décrypter leur rôle dans le SCN peut conduire à de nouvelles stratégies pour le traitement des troubles caractérisés par une perturbation du rythme circadien ».
L’étude a d’abord consisté à visualiser les modèles des rythmes circadiens de l'AMPc, à l'aide de sondes d'AMPc bioluminescentes et à visualiser également les schémas rythmiques des ions calcium. Les chercheurs montrent que lorsqu’ils bloquent un réseau spécifique de neurones, le rythme de l'AMPc est perdu mais le rythme des ions calcium est maintenu. Cela suggère que dans le SCN, le rythme de l'AMPc est contrôlé par ce réseau de neurones, tandis que le rythme des ions calcium est plutôt régulé par des mécanismes intracellulaires.
Un autre intervenant identifié est la molécule de signalisation extracellulaire appelée peptide intestinal vasoactif (VIP). Son récepteur est connu moduler l'AMPc dans le SCN. Lorsque les scientifiques inhibent la signalisation de VIP, l'AMPc perd son rythme, ce qui suggère que les rythmes intracellulaires de l'AMPc sont régulés par le VIP dans le SCN. L'imagerie de la libération de VIP dans le SCN induit un rythme circadien clair. Mais à nouveau, ce rythme lié à VIP est supprimé lorsque les scientifiques bloquent le réseau de neurones. Ces résultats indiquent que le VIP est libéré de manière rythmique en fonction de l'activité neuronale et que le rythme de libération de VIP régule le rythme intracellulaire de l'AMPc.
Enfin, les chercheurs montrent que la manipulation de l'AMPc par la lumière bleue modifie le rythme circadien de gènes de l'horloge. Cela suggère que l'AMPc intracellulaire affecte les rythmes circadiens moléculaires et comportementaux qui impliquent aussi des gènes d'horloge.
En conclusion, les rythmes intracellulaires d'AMPc dans le SCN qui participent à la régulation de l’horloge, sont eux-mêmes régulés par des réseaux de neurones dépendants du VIP. Ces travaux expérimentaux identifient ainsi un certain nombre de cibles, indépendantes des gènes de l'horloge, et qui pourraient inspirer de nouvelles thérapies pour recaler les horloges déréglées.
Source: Science Advances 4 Jan, 2023 DOI: 10.1126/sciadv.abq7032 Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus » was published online in the journal
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