Cette équipe de l’Université de Californie du Sud (USC) a regardé comment la perturbation du rythme circadien peut être un facteur de risque de maladies. Un thème d’aujourd’hui alors que nos modes de vie modernes bousculent notre horloge biologique. Ces travaux centrés sur les processus moléculaires en cause révèlent un tout nouveau mécanisme de contrôle du temps dans les cellules hépatiques, nécessaire au bon fonctionnement du foie. Ce faisant, ils confirment, dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS), les effets causals d’une horloge déréglée sur le risque de maladies.
Les rythmes circadiens sont guidés par les horloges internes des cellules qui permettent aux organismes de s’adapter au cycle de 24 heures, diurne et nocturne. La perturbation de ce cycle a déjà été associée, par des études épidémiologiques, à des problèmes de santé chez les humains. Cependant ces scientifiques étudient les mécanismes de perturbation du cycle circadien et le comportement des cellules afin de comprendre en quoi une horloge déréglée entraine un risque accru de maladies. Des connaissances qui vont permettre ensuite de développer des traitements mieux ciblés.
Une protéine clé à double fonction, développement et régulation de l’horloge : les scientifiques se sont concentrés sur HNF4A, une protéine bien connue comme impliquée dans le développement embryonnaire du foie, des reins et de l'intestin. L’équipe a examiné les cellules du foie et du côlon dérivées de souris et d’êtres humains et a découvert de façon inattendue que HNF4A était également intimement lié à l’horloge circadienne de ces organes. En effet, la protéine réprime le fonctionnement de CLOCK et de BMAL1, des rouages moléculaires essentiels des rythmes circadiens chez les mammifères.
Ces récepteurs, comme HNF4A sont donc des cibles possibles pour de nouveaux traitements : Dans le noyau cellulaire, les récepteurs nucléaires reçoivent des signaux chimiques de la cellule et s'associent à d'autres protéines pour libérer des gènes spécifiques qui régulent le développement cellulaire, l'homéostasie et le métabolisme. Ces récepteurs dont HNF4A sont donc des cibles possibles pour lutter contre des maladies telles que les troubles de la reproduction, l’inflammation, le cancer, le diabète, les maladies cardiovasculaires et l’obésité. En effet, les chercheurs montrent pour la première fois que l'horloge circadienne module les cycles quotidiens des fonctions classiques de HNF4A en tant que récepteur nucléaire. À l'intérieur de la cellule, les rouages de l'horloge sont universels, mais les aiguilles de l'horloge sont spécifiques à chaque organe. Le fonctionnement de l'horloge dans chaque cellule est donc différent.
Or, en examinant les protéines spécifiques des tissus hépatiques, les chercheurs découvrent que HNF4A est lié à l’horloge circadienne, qu’il est régulé par l’horloge et qu’il effectue un cycle avec l’horloge qu’il régule à son tour. Alors que les mutations de HNF4A sont déjà connues comme contribuant à une forme rare de diabète héréditaire et la dysrégulation de son expression liée au cancer du foie, cette découverte confirme que la « protéine récepteur » pourrait médier le lien entre la régulation de l’horloge circadienne et le développement de la maladie.
HNF4A apparait ainsi comme une première cible moléculaire prometteuse pour lutter contre les défis de la vie moderne et ses effets via notre système circadien.
Source: PNAS December 10, 2018 DOI : 10.1073/pnas.1816411115 Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks
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